FDA Zulassung von Medizinprodukten

Viele von Ihnen werden schon davon gehört haben, dass eine FDA Zulassung notwendig ist, um Medizinprodukte legal in die USA verkaufen zu können. Diese Verfahren sind beispielsweise eine Premarket Notification 510 (k) oder aber auch eine Premarket Approval (PMA). Es gibt auch ein weiteres, weniger bekanntes Verfahren. Das sogenannte De Novo Program der FDA. Aber „nur“ mit einer Produktzulassung ist es nicht getan. Es gibt neben den Zulassungen noch andere Anforderungen, die erfüllt werden müssen: Ihr Qualitätsmanagementsystem muss die Anforderungen der Quality System Regulation (QSR) erfüllen und Produkte sowie Unternehmen müssen bei der Food and Drug Administration angemeldet werden. In diesem Blog erklären wir Ihnen, welche Schritte auf dem Weg zur US Zulassung notwendig sind.

Wir haben jahrelange Erfahrung mit der Markteinführung von Medizinprodukten in den USA. Sollten Sie Fragen haben oder Unterstützung benötigen, freuen wir uns auf Ihre Nachricht.

Die Food And Drug Administration (FDA)

Die FDA ist eine in den Vereinigten Staaten ansässige Behörde. Sie ist dem Gesundheitsministerium unterstellt und befasst sich mit der Überwachung von Lebensmitteln, Arzneimitteln und Medizinprodukten. Wie für eine derartige Behörde üblich, ist die Kernaufgabe der Schutz der Bürger. Um diese Aufgabe zu realisieren, hat dürfen bestimmte Produkte nicht einfach so in den USA verkauft werden. Sie brauchen eine FDA Zulassung.

Im Unterschied zu Behörden in Deutschland hat die FDA einen gewissen Einfluss auf die im Rahmen der Zulassung einzuhaltenden Anforderungen. Sie hat die Befugnis bestimmte Gesetze zu erlassen, die dann im Rahmen der Zulassung zu beachten sind. Im Abschnitt 21 des Code of Federal Regulations (CFR) werden diese Gesetze aufgenommen.

Die FDA gilt weltweit als sehr strenge Behörde. Das führt dazu, dass sich die meisten Unternehmen vor einem FDA-Audit regelrecht fürchten. Natürlich hat die FDA die Möglichkeit, eine Einfuhrsperre oder ähnliche unangenehme Maßnahmen anzuordnen. Ein Verkaufsstop kann Ihnen aber auch in der EU passieren, wenn Anforderungen nicht eingehalten werden. Der Schlüssel zu einem ruhigen Schlaf ist also in der EU wie auch in den USA eine gute Vorbereitung und Umsetzung der regulatorischen Anforderungen.

Für viele Themen die für die FDA Zulassung relevant sind, gibt es Guidelines. Diese geben den Erwartungshorizont der Behörde vor und helfen Ihnen tatsächlich dabei, sich regulatorisch gut aufzustellen.

Abweichungen & FDA Zulassung

Abweichungen im Rahmen der FDA Zulassung können während des Zulassungsverfahrens oder während der bestehenden Zulassung entstehen.

Während des Zulassungsverfahrens wird die FDA Ihnen die jeweiligen Abweichungen mitteilen und diese müssen durch Sie fristgerecht abgestellt werden. Die Fristen sind in den jeweiligen Verfahren vorgegeben. Da die Überprüfungen durch die FDA sehr detailliert sind, kommen Abweichungen in den Zulassungen häufig vor. Wichtig dabei ist, dass die Abweichungen nicht derart gravieren sind, dass es ein Problem im Projekt wird. Das schließen Sie aber durch eine gute Vorbereitung und Expertise in technischen und regulatorischen Aspekten weitesgehend aus. In unseren Projekten kam es bisher zu keinen derart schwerwiegenden Abweichungen, dass eine Zulassung gescheitert ist. Die während der FDA Zulassung auftretenden Abweichungen werden nicht veröffentlicht.

Abweichungen, die bei bestehender FDA Zulassung auftreten, also mit Produkten im Markt, können im Rahmen eines Warning letter veröffentlicht werden. Meldepflichtige Vorkommnisse werden in den USA über die FDA MAUDE Datenbank veröffentlicht.

Abweichungen werden üblicherweise in folgenden Stufen erfolgen:

• Stufe 1: FDA Form 483 (Abweichungsbericht durch die FDA)
• Stufe 2: Warning letter
• Stufe 3: Verkaufsstop

Als Beispiel: Wird eine Abweichung mittel Form 483 festgestellt und vom unternehmen nicht ausreichend darauf reagiert, wird ein Warning Letter veröffentlicht. Wird wieder nicht ausreichend reagiert, wird die FDA einen Verkaufsstop aussprechen. Während des Prozesses hat der Hersteller die Möglichkeit, mit Vertretern der FDA über das Verfahren zu sprechen und Maßnahmen zu diskutieren. Ein Verkaufstop bricht also üblicherweise nicht unvorhergesehen über einen herein.

Durch die Veröffentlichung können Abweichungen zu Image-Schäden der Unternehmen führen. Sie können eine Liste veröffentlichter Warning Letter bei der FDA einsehen: Warning Letter.

21 CFR Part 820 – QSR

Bitte was?! Was sich hier etwas kryptisch anhört, ist die Referenz zur Quality System Regulation der FDA. Darin beschrieben sind die wichtigsten Anforderungen an ein Qualitätsmanagementsystem, mit dem Sie Produkte in den USA verkaufen dürfen. Hier wird auch beschrieben, welche Aufzeichnungen die FDA von Ihnen erwartet – Ein Blick in diese Anforderungen ist also schon lange vor einer US Zulassung interessant. Im 21 CFR 820 finden Sie darüber hinaus Informationen zum Thema Design Controls. An dieser Stelle empfiehlt es sich, die Anforderungen der QSR mit Ihrem bestehenden Entwicklungsprozess abzugleichen.

Es mag sich simpel anhören, aber ein Hersteller muss Verfahren für die Definition und Dokumentation vom Design Output in einer Weise implementieren und aufrechterhalten, die eine angemessene Bewertung der Konformität mit den Anforderungen an den Design Input ermöglichen. Wir haben schon häufig festgestellt, dass Kunden nicht ganz klar war, was eigentlich der Design Output ihres Entwicklungsprozesses ist. In der Verifizierung wurden dann teilweise Aspekte geprüft, die nicht ausreichend belegen, dass die Anforderungen des Design Inputs im Design Output umgesetzt wurden.

Hinsichtlich der Anforderungen der Quality System Regulation sind Sie mit einem bestehenden QMS nach ISO 13485 schon gut aufgestellt. Doch es gibt viele Feinheiten, die es zu beachten gilt. Wir raten Ihnen dazu, mittels einer Gap Analyse herauszufinden, welche Anforderungen Sie noch nicht oder noch nicht ausreichend umgesetzt haben. Stellen Sie also vor einer US Zulassung sicher, dass Ihr Unternehmen auf Ebene des QMS gut vorbereitet ist.

Klassifizierung von Medizinprodukten zur FDA Zulassung

Die Verfahren zur FDA Zulassungen hängen im Grunde mit dem Produktrisiko zusammen. Je risikoreicher ein Produkt, desto höher ist also seine Risikoklasse. Wichtig zu beachten ist, dass die FDA eigene Klassifizerungen hat. Die Klassen aus der EU können nicht einfach übertragen werden. Das gilt im übrigen auch dafür, was überhaupt als Medizinprodukt eingestuft wird oder eben nicht.

Die FDA kennt drei Risikoklasse:

Klasse	Beschreibung
I	Niedriges Risiko: Zulassung über Listing oder 510(k)
II	Mittleres Risiko: Zulassung über Listing oder 510(k)
III	Hohes Risiko: Zulassung über PMA (nur selten über 510(k))

Verwendung der "Device Classification Panels"

Die meisten Medizinprodukte können dadurch klassifiziert werden, dass über die Medical Specialty des Device Classification Panels die passende Kategorie ausgewählt wird. Das zeigt die folgende Abbildung.

Nehmen wir an, wir möchten einen PCR Test zum Nachweis von HIV zulassen. Wir öffnen also die Medical Specialty 82 Immunology und suchen dort nach dem passenden Produkttyp.

Ein PCR Test ist ein Testverfahren, das auf der Nukleinsäure-Amplifikations-Technik (NAT) beruht. Der richtige Eintrag ist also "§ 866.3957 - Human immunodeficiency virus (HIV) nucleic acid (NAT) diagnostic and/or supplemental test."

Das Produkt ist also in Klasse II eingestuft und muss die unter § 866.3957 aufgeführten special controls erfüllen.

Ermittlung eines geeigneten Zulassungsverfahrens

Wir haben bereits beschrieben, dass Sie Ihre Produkte listen und Ihr Unternehmen registrieren müssen. Doch um Produkte listen zu können, müssen Sie diese zunächst einmal zulassen – sofern erforderlich. Ist dies nicht nötig, benötigen Sie für das Produkt auch keine eindeutige Registrierungsnummer, die Sie beim erfolgreichen Durchlaufen einer Zulassung bekommen. Sie können die Produkte also ohne Zulassung bei der FDA listen.

Doch gehen wir einmal davon aus, dass Ihr Produkt zugelassen werden muss. Woher wissen Sie, ob Sie eine Premarket Notifikation 510(k), eine Premarket Approval oder den Weg über das De Novo Program der FDA nutzen sollen?

Kennen Sie die Risikoklasse Ihres Produkts? Dies ist ein erster wichtiger Anhaltspunkt, um eines der Zulassungsverfahren zu wählen. Kennen Sie den Product Code, über den die passende Produktart bei der FDA reguliert wird? Das ist ideal! Denn darüber können Sie herausfinden, welche Anforderungen Sie einhalten müssen.

Ermittlung eines Product Codes

Product Codes können Sie mit Hilfe der 510(k) Premarket Notification Database oder der Premarket Approval (PMA) Database der FDA herausfinden. Geben Sie beispielsweise beim Feld Device Name der 510(k) Datenbank ein Produkt eines anderen Herstellers ein, das Ihrem Produkt ähnelt. Im vorliegenden Beispiel nutzen wir die ungefähre Bezeichnung eines Endoskops eines bekannten Herstellers. Wir haben keine Genehmigung für die Verwendung des Produktnamen und dazugehöriger Informationen eingeholt. Aus diesem Grund sind die entsprechenden Felder in den Grafiken gelöscht.

Nachdem Sie den ungefähren Device Name eingegeben haben, wird Ihnen eine Liste mit Suchergebnissen angezeigt. Wählen Sie das passendste Ergebnis aus. Anschließend wird Ihnen folgende Ansicht gezeigt, aus der Sie den gesuchten Product Code entnehmen können.

Wie Sie sehen, sind diesem Endoskop sogar mehrere Product Codes zugewiesen. Dies hängt mit der Zweckbestimmung zusammen und führt dazu, dass Sie die Anforderungen an jeden einzelnen Product Code einhalten müssen.

Sie können nun die Codes und die Regulation Number öffnen. Für den Code NWB wird Ihnen beispielsweise folgendes angezeigt:

In dieser Übersicht wird Ihnen angezeigt, dass Sie eine 510 k als Zulassungsart nutzen müssen. Die recognized consensus standards sind Normen, die Sie für Produkte dieses Codes einhalten sollten. Aus der Regulation Number entnehmen Sie die gesetzliche Grundlage aus dem Code of Federal Regulations (21 CFR).

Auf diese Weise können Sie Schritt für Schritt die Anforderungen an jeden einzelnen Product Code ermitteln, der für Ihr Produkt anwendbar ist. Im „Idealfall“ ist es natürlich nur einer, das macht Ihnen das Leben am einfachsten. Aber wie Sie sehen gibt es Produkte, bei denen die Zweckbestimmung und Funktionsumfang dazu führen, dass es mehrere Codes werden.

Zulassungsarten gemäß Product Code

• Für Klasse III Produkte wird in der Regel eine Premarket Approval (PMA) benötigt
• Sofern Sie einen Product Code ermitteln konnten, ein Predicate Device verfügbar ist und die Product Codes eine 510(k) erfordern, können Sie den Weg über eine Premarket Notification gehen, um Ihr Produkt zuzulassen. Der Vergleich mit dem Predicate Device ist dabei die Argumentationsgrundlage in der Zulassung. Alle Unterschiede werden diskutiert und auf ihren Einfluss hinsichtlich der Sicherheit und Leistung beurteilt.
• Sie konnten keinen passenden Product Code zu Ihrem Produkt ermitteln? Ihre Produktart wurde somit noch nicht bei der FDA zugelassen. Neue Produkte wie dieses werden bei der FDA zunächst in Klasse III eingestuft. Wenn Sie Ihr Produkt in Klasse I oder II einstufen lassen möchten, ist das De Novo Program der FDA die richtige Methode.
• Ihr Produkt erfordert keine Zulassung? In diesem Fall müssen Sie das Produkt dennoch bei der FDA listen.

„Registration and Listing“

Unternehmen, die an der Herstellung und dem Vertrieb von Medizinprodukten zur Verwendung in den Vereinigten Staaten beteiligt sind, müssen sich jährlich bei der FDA registrieren lassen. Dieser Prozess wird als „establishment registration“ bezeichnet. Im Jahr 2020 beliefen sich die Kosten dafür auf 5.236 USD.

Die meisten Unternehmen, die sich bei der FDA registrieren lassen müssen, müssen auch ihre Produkte für den US Markt listen. Wenn ein Produkt vor dem Inverkehrbringen in den USA eine Premarket Approval oder Premarket Notification benötigt, ist die Identifikationsnummer der Zulassung mit anzugeben. Die Registrierung und das Listen erfolgen elektronisch.

U.S. Agent

Wenn Ihr Unternehmen als „foreign establishment“ gilt und an der Herstellung, Vorbereitung, Verbreitung, Zusammenstellung oder Verarbeitung eines in die USA eingeführten Produkts beteiligt ist, benötigen Sie einen U.S. Agent.

Der U.S.-Agent muss entweder in den USA wohnhaft sein oder dort eine Niederlassung unterhalten. Seine Verantwortlichkeiten beziehen sich auf

• die Unterstützung der FDA bei der Kommunikation mit Ihrem Unternehmen
• die Beantwortung von Fragen bezüglich Ihrer Produkte, die Sie in den USA in Verkehr bringen wollen
• die Unterstützung der FDA bei der Planung von Inspektionen in Ihrem Unternehmen
• Wenn die FDA nicht in der Lage ist, Ihr Unternehmen direkt oder schnell zu kontaktieren, kann die FDA dem U.S. Agent Informationen oder Dokumente zur Verfügung stellen, und eine solche Handlung wird als gleichwertig mit der Bereitstellung derselben Informationen oder Dokumente an Ihr Unternehmen angesehen.

Im Rahmen Ihrer „facility registration“ geben Sie den U.S. Agent namentlich an. Dies geschieht elektronisch über das FDA Unified Registration and Listing System (FURLS-System).

Sie sind sich der Klassifizierung oder Zulassung unsicher?

Die Food and Drug Administration bietet die Möglichkeit, eine Anfrage zur Klassifizierung zu stellen. Dieser Weg heißt 513(g) und bezieht sich dabei auf die Referenz innerhalb des Food, Drug & Cosmetic Acts.

Darin beschrieben wird, dass die FDA einer Anfragenden Person hinsichtlich der Risikoklasse eines Produkts in 60 Tagen Auskunft geben muss.

Sollten Sie sich hinsichtlich der Klassifizierung Ihres Medizinprodukts nicht sicher sein, so starten Sie noch kein Zulassungsverfahren. Klären Sie zunächst die Unklarheiten im Vorfeld, um die richtige Wahl zu treffen und unnötige Verzögerungen im Projekt zu vermeiden.

Zusammenfassung

Schon vor der Produktzulassung in den USA gibt es vieles zu beachten. Ihr Qualitätsmanagementsystem muss die Anforderungen der Quality System Regulation 21 CFR Part 820 und ggf. weitere regulatorische Anforderungen erfüllen. Sie müssen Ihr Unternehmen bei der FDA anmelden und einen U.S. Agent benennen. Anschließend gilt es, unter Berücksichtigung der Risikoklasse und des Product Codes, das richtige Zulassungsverfahren und die für das Produkt anwendbaren Anforderungen, Normen und Guidances zu identifizieren. Erst dann beginnt die Produktzulassung über eine Premarket Notification 510(k), Premarket Approval oder als De Novo.