Klinische Prüfung MDR und PMCF Studien

Lukas Losigkeit - Experte für klinische Bewertungen

Lukas Losigkeit

CEO & Principal Consultant

Für die Zulassung von Medizinprodukten sind klinische Daten unerlässlich, um die Sicherheit und Leistungsfähigkeit sowie die anwendbaren Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen nachzuweisen. Es gibt dabei unterschiedliche Methoden, mit denen solche Daten erzeugt werden können. Die Verfahren der klinischen Prüfung sowie PMCF Studie erzeugen dabei in der Regel die qualitativ hochwertigsten, aussagekräftigsten Daten.

Eine klinische Prüfung kann mit einem noch nicht zugelassenen Medizinprodukt vor dem Konformitätsbewertungsverfahren durchgeführt werden, um die notwendigen Daten zu erzeugen. Eine PMCF Studie wird hingegen mit einem zugelassenen Medizinprodukt durchgeführt, während es im Rahmen seiner Zweckbestimmung angewendet wird.

Aber warum sind PMCF Studien notwendig, wenn schon eine ausreichende Datengrundlage zur initialen Zulassung vorhanden war? Die Daten, die gemäß der 93/42/EWG (MDD) genutzt werden konnten, um die Einhaltung der Grundlegenden Anforderungen zu beweisen, erfüllen teilweise nicht die Kriterien der MDR. Somit sind für viele Produkte weniger Daten verfügbar, um diese unter der MDR zuzulassen. Das ist besonders häufig der Fall, wenn keine klinische Prüfung mit dem eigenen Produkt für die MDD Zulassung durchgeführt wurde. In dieser Situation kann eine PMCF Studie im Rahmen der Gültigkeitsdauer der MDD Zertifikate eine gute Möglichkeit sein, um klinische Daten für den MDR Übergang zu erzeugen.


Klinische Prüfung gemäß MDR

Gemäß Artikel 62 der MDR wird die Erzeugung von Daten zu einem der folgenden Zwecke im Rahmen einer klinischen Prüfung durchgeführt:

  • Feststellung und Überprüfung, dass ein Produkt unter normalen Verwendungsbedingungen die vorgesehene Leistung der Zweckbestimmung erfüllt
  • Feststellung und Überprüfung des von seinem Hersteller angegebenen klinischen Nutzens eines Produkts
  • Feststellung und Überprüfung der klinischen Sicherheit bzw. sicherheitsbezogener Aspekte des Produkts

Dabei sind umfangreiche Anforderungen einzuhalten, die nicht ausschließlich aus der MDR stammen. Nationale Gesetze der Länder, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wird sind ebenso einzuhalten, wie die ISO 14155.

Die MDR beschreibt in den Artikeln 62 bis 80 und in Anhang XV umfangreiche Anforderungen, die bei der Gewinnung von Daten zu einem der genannten Zwecke einzuhalten sind:

  • Die klinische Prüfung wird vom Mitgliedstaat, in dem sie durchgeführt werden soll, genehmigt.
  • Es liegt keine ablehnende Stellungnahme einer Ethik-Kommission vor
  • Der Sponsor oder sein rechtlicher Vertreter sind in der EU niedergelassen
  • Schutzbedürftige Bevölkerungsgruppen und Prüfungsteilnehmer werden ausreichend geschützt
  • Der erwartete Nutzen für die Prüfungsteilnehmer oder für die öffentliche Gesundheit rechtfertigt die vorhersehbaren Risiken und Nachteile, und die Einhaltung dieser Bedingung wird ständig überwacht
  • Eine Einwilligung nach Aufklärung liegt für jeden Probanden vor
  • Die Probanden haben eine Kontaktmöglichkeit, um bei Bedarf weitere Informationen zur klinischen Prüfung zu erhalten
  • das Recht der Probanden auf körperliche und geistige Unversehrtheit, Privatsphäre und Schutz der personenbezogenen Daten bleibt gewahrt
  • Die klinische Prüfung ist so geplant, dass unnötige Belastungen der Probanden vermieden werden. Dazu gehören neben Schmerzen und Risiken auch psychologische Faktoren wie Angst. Die Belastung der Probanden und Risikoschwelle werden ständig überprüft.
  • Die medizinische Versorgung der Probanden wird von einem Arzt oder nach nationalem Recht anderweitig qualifizierter Person durchgeführt.
  • Probanden oder deren Vertreter werden nicht z.B. finanziell beeinflusst, um Sie zur Teilnahme zu bewegen.
  • Die Prüfprodukte entsprechen den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen, mit Ausnahme derer, die in der klinischen Prüfung adressiert werden. Da diese Anforderungen nicht eingehalten werden, sind ggf. geeignete zusätzliche Maßnahmen zum Schutze notwendig.
  • Einhaltung des Anhangs XV – Dieser beschreibt unter anderem die Anwendung ethischer Grundsätze, Anforderungen an anwendbare Methoden, einzureichende Informationen zur Genehmigung und Pflichten des Sponsors.

Nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer

Sofern eine klinische Prüfung mit nicht einwilligungsfähigen Probanden durchgeführt werden soll, gelten zusätzliche Anforderungen gemäß Artikel 64 der MDR. Dabei ist der Proband soweit wie möglich in den Einwilligungsprozess mit einzubeziehen.

Die Anforderungen aus Artikel 64 gelten nicht, wenn die Person die Einwilligung zur Teilnahme vor Verlust der Einwilligungsfähigkeit erteilt hat.

Folgendes muss erfüllt sein:

  • Erteilung der Einwilligung durch den gesetzlichen Vertreter
  • Dem Probanden wurden die notwendigen Informationen zur klinischen Prüfung übergeben. Dabei sind diese so auszuführen, dass sie für den Probanden und seine Auffassungsgabe angemessen sind.
  • Sofern ein Proband seine Einwilligung verweigert, ist dies zu berücksichtigen
  • Es dürfen nur Entschädigungen für Ausgaben und Einkommensausfälle gezahlt werden. Sonstige (finanzielle) Anreize sind nicht erlaubt.
  • Die Studiendaten können nicht mit volljährigen, einwilligungsfähigen Probanden gewonnen werden
  • Die klinische Prüfung steht im direkten Zusammenhang mit einem Krankheitszustand, an dem der Proband leidet.
  • Wissenschaftliche Gründe stützen die Erwartung, dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung einen direkten Nutzen für den Probanden zur Folge haben wird, der die Risiken und Belastungen überwiegt.

Minderjährige

Zusätzlich zu den Punkten, die auch für nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer anwendbar sind, müssen folgende Anforderungen erfüllt werden:

  • Es wird ein Krankheitszustand erforscht oder behandelt, der nur Minderjährige betrifft oder die Daten in Bezug auf Minderjährige sind unerlässlich
  • Erreicht der Proband während der Studie das Alter der Einwilligungsfähigkeit, muss vor Fortführung die Einwilligung eingeholt werden

Schwangere oder stillende Frauen

Um schwangere oder stillende Frauen besonders zu schützen, müssen bei solchen Probandinnen einige besondere, zusätzliche Anforderungen berücksichtigt werden:

  • Die Teilnahme hat unter Umständen einen direkten Nutzen für die Probandin oder ihren Embryo oder Fötus oder ihr Kind nach der Geburt, der die Risiken und Belastungen überwiegt, oder
  • Bei stillenden Frauen wird insbesondere darauf geachtet, dass das Kind nicht gefährdet werden kann

Notfälle

Einige klinische Prüfungen können auf Grund ihrer Art nur in Notfallsituationen durchgeführt werden. In solchen Fällen kann ein Proband in die Studie eingeschlossen werden, bevor die Einwilligung nach Aufklärung und Bereitstellung notwendiger Informationen erfolgt ist. Dabei gibt Artikel 68 einen klaren Handlungsrahmen vor:

  • Aufgrund der Notfallsituation kann die Einwilligung nach Aufklärung nicht vorher eingeholt werden und die Informationen bereitgestellt werden.
  • Es gibt wissenschaftliche Gründe für die Erwartung, dass die Teilnahme des Probanden an potentiell einen direkten klinisch relevanten Nutzen zur Folge hat
  • In der zur Verfügung stehenden Zeit kann die Einwilligung nach Aufklärung und Bereitstellung von Informationen nicht mittels des gesetzlichen Vertreters geschehen
  • Der Prüfer hat keine Kenntnis davon, dass der Proband zuvor Einwände gegen die Teilnahme hatte
  • Die Teilnahme steht in direktem Zusammenhang mit dem Krankheitszustand des Probanden
  • Im Vergleich zur Standardbehandlung entstehen nur ein minimales Risiko und eine minimale Belastung

Sonstige klinische Prüfung gemäß MDR

Wenn Sie planen, eine klinische Prüfung mit Ihrem Medizinprodukt durchzuführen, aber weder die zuvor genannten Ziele zur Leistung, Sicherheit oder des klinischen Nutzens zu adressieren, so gelten die Anforderungen an sonstige klinische Prüfungen:

  • Ein Sponsor, der nicht in der EU niedergelassen ist, benötigt einen rechtlichen Vertreter in der EU.
  • Die klinische Prüfung muss den Schutz der Rechte, Sicherheit, Würde und Wohl der Probanden gewährleisten
  • Die gewonnenen klinischen Daten müssen wissenschaftlich fundiert, zuverlässig und solide sein
  • Überprüfung der sonstigen klinischen Prüfung durch eine Ethik-Kommission
  • Folgende Bedingungen müssen erfüllt sein:
    • Es liegt keine ablehnende Stellungnahme einer Ethik-Kommission vor
    • Der Sponsor oder sein rechtlicher Vertreter sind in der EU niedergelassen
    • Schutzbedürftige Bevölkerungsgruppen und Prüfungsteilnehmer werden ausreichend geschützt
    • das Recht der Probanden auf körperliche und geistige Unversehrtheit, Privatsphäre und Schutz der personenbezogenen Daten bleibt gewahrt
    • Die Prüfprodukte entsprechen den anwendbaren grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen
  • Die eingesetzten Prüfer und anderweitig beteiligten durchführenden Personen müssen für ihre Aufgaben qualifiziert sein

PMCF Studie unter der MDR

Die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF) sind Studien, die mit einem zugelassenen Medizinprodukt während der Anwendung dieses Produkts im Rahmen seiner Zweckbestimmung durchgeführt werden.

Dabei hat die PMCF Studie das Ziel, proaktiv klinische Daten zu sammeln und zu bewerten, um

  • die Sicherheit und die Leistung der erwarteten Lebensdauer zu bestätigen,
  • zuvor unbekannte Nebenwirkungen zu ermitteln
  • Überwachung der ermittelten Nebenwirkungen und Kontraindikationen
  • Ermittlung und Untersuchung entstehender Risiken
  • Gewährleistung der fortwährenden Vertretbarkeit des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
  • Feststellen einer möglichen systematischen fehlerhaften oder zulassungsüberschreitenden Verwendung des Produkts und somit Überprüfung der Angemessenheit der Zweckbestimmung

Solche Studien dienen nicht den Zielen von klinischen Prüfungen gemäß Artikel 62 der MDR und müssen daher weniger Anforderungen erfüllen. Dennoch anwendbar ist zum Beispiel Artikel 82 über sonstige klinische Prüfungen und auch die ISO 14155.

Häufig wird uns die Frage gestellt, ob bei einer PMCF Studie eine Einverständniserklärung des Probanden eingeholt werden muss: Da das Recht der Probanden auf körperliche und geistige Unversehrtheit, Privatsphäre und Schutz der personenbezogenen Daten gewahrt bleiben muss, muss eine Einverständniserklärung eingeholt werden.

Die Durchführung von PMCF Studien kann sich außerdem in Vorbereitung auf die MDR lohnen, denn gerade die Stärkere Einbindung von PMS und insbesondere von PMCF Daten in die klinische Bewertung sind eine wichtige Aspekte, um ausreichende klinische Evidenz für sogenannte Legacy Devices zu belegen – Also Produkte, die schon unter der MDD zugelassen waren.


PMCF Studie und klinische Bewertung – MDR

Im initialen Konformitätsbewertungsverfahren kann die klinische Bewertung schnell zum Fallstrick werden, wenn nicht ausreichend klinische Daten vorliegen. Die benannte Stelle prüft, ob PMCF Studien unter der MDD notwendig waren bzw. ordnungsgemäß durchgeführt wurden. Deren Ergebnisse werden in der klinischen Bewertung nach MDR herangezogen und können so maßgeblich zum Projekterfolg beitragen. Besonders bei Produkten, die sich unter der MDD ausschließlich oder größtenteils auf Äquivalenzprodukte bezogen haben, ist die Route mittels PMCF Daten wichtig.

Dabei gibt es neben PMCF Studien natürlich noch andere Methoden wie beispielsweise Anwenderbefragungen. Dennoch ist die Aussagekraft von gut designten PMCF Studien wesentlich größer. Sie sollten in einem Projektgespräch mit Ihrer benannten Stelle festlegen, welche Zulassungsgrundlage sinnvoll und möglich ist. Und vor allem, welche von Ihrer benannten Stelle akzeptiert wird.

Die Zeit in der Ihr Produkt zugelassen ist, ist ideal um ausreichende Daten zu erzeugen. Es gilt zu vermeiden, dass die Zulassung erlischt und Sie dann eine klinische Prüfung durchführen müssen. Damit sind wesentlich höhere Kosten und Zeitaufwand verbunden.

Bei Fragen zu diesem Thema stehen wir Ihnen gerne zur Verfügung. Wir unterstützen unsere Kunden dabei herauszufinden, ob die Datengrundlage ausreichend ist. Sollten Sie feststellen, dass PMCF Maßnahmen wie eine PMCF Studie notwendig sind, unterstützen wir bei der Studiendurchführung und Planung.