Biologische Beurteilung
ISO 10993-1

Das Prinzip der biologischen Beurteilung

Die ISO 10993-1:2018 beschreibt übergeordnete Schritte, die sequenziell durchzuführen sind.

1) Zunächst wird mit der Erstellung des Biological Evaluation Plan (BEP) begonnen, da die biologische Beurteilung als Bestandteil von Risikomanagementaktivitäten zu planen ist. Dies steht im Einklang mit der ISO 14971, die eine Planung von solchen Aktivitäten fordert. Im BEP werden alle Materialien des zu bewertenden Produkts identifiziert und hinsichtlich der Kontaktart und -dauer betrachtet. Eine ausführliche physikalische und chemische Charakterisierung ist essentiell, um eine toxikologische Risikoanalyse durchzuführen. Zusätzlich wird eine Gap Analyse durchgeführt, um herauszufinden, welche zusätzlichen Tests notwendig sind.

2) Sofern im BEP im Rahmen der Gap Analyse festgestellt wurde, dass Daten zu bestimmten Aspekten der biologischen Beurteilung fehlen, so sind entsprechende Tests durchzuführen. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass qualifizierte Labore ausgewählt werden, die z.B. DAkkS-akkreditiert sind und/oder Good Laboratory Practice einhalten.

3) Als letzter Schritt folgt die Erstellung des Biological evaluation report (BER), in dem die Ergebnisse aus Schritt zwei beispielsweise dahingehend betrachtet werden, ob die zuvor identifizierten Lücken ausreichend geschlossen wurden. Zusätzlich werden die unterschiedlichen Daten dahingehend geprüft, ob auf ihrer Grundlage eine datenbasierte Aussage über die Sicherheit des Produkts möglich ist. Im BER werden so die nötigen Schlussfolgerungen aufgestellt.

Warum braucht man plötzlich eine biologische Beurteilung?

Die Anwendung jeglicher Normen im Bereich der Medizinprodukte ist und bleibt freiwillig. Dies ist in der Normungsverordnung (EU) 1025/2012 eindeutig festgelegt. Der freiwillige Charakter der Anwendung von Normen bedeutet in der Praxis, dass der Hersteller immer die Möglichkeit hat, die technischen Lösungen anzuwenden, die in jeglichen Normen enthalten sind, oder sogar eigene technische Lösungen zu entwickeln, sofern er nachweisen kann, dass diese anderen oder alternativen nicht harmonisierten Mittel geeignet sind, die für das Produkt geltenden rechtlichen Anforderungen zu erfüllen. Ein solcher Nachweis kann vom Hersteller durch eine Risikobewertung, eine Lückenanalyse oder ähnliches erbracht werden. Daher ist auch im Bereich der Medizinprodukte in der EU der Hersteller dafür verantwortlich, ob er eine Norm anwendet oder nicht, und zwar im Rahmen seiner Gesamtverantwortung für die Einhaltung der Vorschriften. Es wird jedoch allgemein davon ausgegangen, dass die neuesten Versionen von Normen mit den darin enthaltenen technischen Lösungen den "Stand der Technik" widerspiegeln [MDCG 2021-5].

In der Praxis bedeutet der obige Absatz, dass die Anwendung von Normen zwar freiwillig ist. Allerdings ist dies eher theoretisch, da in den meisten Fällen der Aufwand zum Nachweis eines mindestens gleichen Niveaus der anderen Lösung und die zunächst notwendige Entwicklung dieser aufwendiger sind, als die Norm selbst einzuhalten.

Die Anforderung, sich am Stand der Technik zu orientieren, stammt unter anderem aus der EU 2017/745 (MDR) in Anhang I über die Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen. Zusätzlich sind dort Anforderungen an chemische, physikalische und biologische Eigenschaften (Punkt 10.) enthalten. Über diesen Weg kommt man als Hersteller von Medizinprodukten unweigerlich zur DIN EN ISO 10993-1. Denn auch wenn diese derzeit nicht unter der MDR harmonisiert ist, beschreibt sie dennoch als aktuellste Fassung der Norm den Weg der biologischen Beurteilung von Medizinprodukten im Rahmen des Risikomanagements. Es bleibt also entweder der weg, eine gleichwertige Lösung zu entwickeln, die Gleichwertigkeit nachzuweisen und dann diese Lösung zu nutzen. Oder Sie wenden die DIN EN ISO 10993-1 an – wodurch zwar wiederum teils große Aufwände entstehen, allerdings dürften diese das geringere Übel sein.

Derzeit ist es noch häufig der Fall, dass einzelne Tests zu Normen aus der ISO 10993-Serie von Herstellern der benannten Stelle vorgelegt werden - Ohne jedoch die Zusammenhänge der Ergebnisse zu betrachten und ohne vollständig die ISO 10993-1 umzusetzen. Häufig wird angenommen, dass die ISO 10993-1 einfach dadurch umgesetzt wird, dass die für das Produkt scheinbar notwendigen Tests aus der enthaltenen Tabelle abgelesen werden. Allein dadurch wird die Norm allerdings nicht eingehalten und benannte Stellen prüfen dies verstärkt. Das Ergebnis: Abweichungen in Audits und Überprüfungen der technischen Dokumentation.

Biological Evaluation Plan (BEP)

Um eine aussagekräftige biologische Beurteilung eines Medizinprodukts erstellen zu können, ist es zwingend erforderlich, dass die möglichen Einflüsse der Herstellung und Sterilisationsmethoden betrachtet werden. Werden beispielsweise Hilfsstoffe in der Herstellung verwendet, so sind diese zu identifizieren und in die Betrachtungen mit einzubeziehen.

Wenn der BEP erstellt wird, sollte das Design des finalen Medizinprodukts bekannt sein und nicht geändert werden, damit auf dieser Grundlage die biologische Beurteilung durchgeführt werden kann. Gleiches gilt, sollten im späteren Verlauf notwendige Tests durchgeführt werden. Diese sind mit dem finalen Produkt durchzuführen, um die Übertragbarkeit auf Produkte aus der Serienfertigung sicherzustellen.

Im Rahmen einer Neuentwicklung kann es allerdings durchaus sein, dass auf dem Weg zur Entstehung des finalen Produktdesigns unterschiedliche Materialien ausprobiert und mangels Eignung durch andere ersetzt werden. Betrachtungen zu Aspekten der Biokompatibilität sollten natürlich schon frühzeitig erfolgen, damit überhaupt ein Design entstehen kann, das die biologische Beurteilung erfolgreich bestehen kann. Die hier beschriebene biologische Beurteilung setzt allerdings an dem Punkt an, zu dem das Design bereits fertig ist.

Da die ISO 10993-2 Tierschutzbestimmungen enthält und auch die ISO 10993-1 das Prinzip verfolgt, bereits vorhandene Daten zu identifizieren statt diese ständig neu zu erzeugen, ist eine Gap Analyse und Literaturrecherche durchzuführen. Auf diesem Wege können wichtige Informationen über die im Produkt enthaltenen Materialien ohne Testdurchführung ermittelt werden. Die Gap Analyse zeigt dann, welche Aspekte auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht oder nicht ausreichend abgedeckt werden konnten, woraus risikobasiert notwendige Tests abgeleitet werden.

Biological Evaluation Report (BER)

Zu dem Zeitpunkt, an dem der BER zu erstellen ist, wurde bereits eine äußerst umfangreiche Planung im Rahmen des BEP durchgeführt. Zusätzlich wurden die identifizierten Lücken geschlossen und Ergebnisse gesammelt.

Im Bericht über die biologische Beurteilung (BER) werden dann alle Daten und Erkenntnisse zusammengeführt, und hinsichtlich der klinischen Erfahrung mit dem Produkt sowie enthaltenen Materialien betrachtet. Aus der Auswertung der unterschiedlichen Endpunkte (z.B. Zytotoxizität, Sensibilisierung, usw.) kann dann eine Schlussfolgerung über die Biokompatibilität des untersuchten Medizinprodukts erstellt werden.

Der BER ist der formale Abschluss der biologischen Beurteilung und enthält mit den aufwendig hergeleiteten Schlussfolgerungen wichtige Nachweise, die von benannten Stellen immer intensiver geprüft werden.

Normenreihe der ISO 10993

• ISO 10993-1 Biologische Beurteilung
• ISO 10993-2 Tierschutzbestimmungen
• ISO 10993-3 Gentoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität
• ISO 10993-4 Wechselwirkung mit Blut
• ISO 10993-5 In-vitro-Zytotoxizität
• ISO 10993-6 Lokale Effekte nach Implantationen
• ISO 10993-7 Ethylenoxid-Sterilisationsrückstände
• ISO 10993-9 Identifizierung und Quantifizierung von möglichen Abbauprodukten
• ISO 10993-10 Hautsensibilisierung
• ISO 10993-11 Systemische Toxizität
• ISO 10993-12 Probenvorbereitung und Referenzmaterialien
• ISO 10993-13 Qualitativer und quantitativer Nachweis von Abbauprodukten
• ISO 10993-14 Qualitativer und quantitativer Nachweis von keramischen Abbauprodukten
• ISO 10993-15 Qualitativer und quantitativer Nachweis von Abbauprodukten aus Metallen und Legierungen
• ISO 10993-16 Entwurf und Auslegung toxikokinetischer Untersuchungen hinsichtlich Abbauprodukten und herauslösbaren Substanzen
• ISO 10993-17 Nachweis zulässiger Grenzwerte für herauslösbare Bestandteile
• ISO 10993-18 Chemische Charakterisierung von Werkstoffen
• ISO/TS 10993-19 Physikalisch/chemische, morphologische und topographische Charakterisierung
• ISO 10993-20 Prinzipien und Verfahren für die immuntoxikologische Prüfung
• ISO/TR 10993-22 Leitfaden für Nanomaterialien
• ISO 10993-23 Test auf Irritation
• ISO/TR 10993-33 Leitfaden für Prüfungen zur Bewertung der Gentoxizität - Ergänzung zu ISO 10993-3